עמידות לתרופות 07.06.2018

ניתן למנוע עמידות של סרטן ערמונית מתקדם לאנזלוטמיד (אקסטנדי)

מחקר מעבדה מצא כי אנזלוטמיד הביא לביטוי מוגבר של הגן 1HMGB, אשר בתורו גייס מקרופאגים לגידול (TAMs). הן 1HMGB והן TAMs קידמו התמיינות נוירואנדוקרינית וכך נוצר מנגנון משולב שהביא לעמידות לאנזלוטמיד

טיפול מעכב אנדרוגן (androgen deprivation therapy - ADT), כולל אנזלוטמיד (Enzalutamide - Xtandi), משרה עמידות בסרטן הערמונית. עמידות ל-ADT קשורה להתמיינות נוירואנדוקרינית (neuroendocrine differentiation) ומקרופאגים הקשורים לגידול (tumor-associated macrophages - TAMs). מטרת המחקר הנוכחי היתה לחקור את הקשר שבין התמיינות נוירואנדוקרינית ו-TAMs שהושרו על ידי אנזלוטמיד ואת המנגנון של הקשר.

הקשר שבין התמיינות נוירואנדוקרינית ו- TAMs שהתפתחו בהשריית נזלוטמיד נבחנה באימונוהיסטוכימיה, תוך שימוש ברקמות סרטן הערמונית, שתלים עמידים לאנזלוטמיד שמקורם בעכברים (xenografts) ומערכת תרבית שיתופית (coculture). המנגנונים הבסיסיים הוערכו in vitro במערכי נוגדנים לציטוקינים, ELISA, מיצוי נוגדני של כרומטין (chromatin immunoprecipitation) ושיטות נוספות. בוסס מודל עכבר של סרטן ערמונית אורתוטופי בכדי להעריך in vivo את ההשפעות של חסימה משולבת של הקולטן לאינטרלויקין 6 (R-6IL) ושל 1HMGB על העמידות לאנזלוטמיד.

ביטוי גבוה של 163CD נצפה ברקמות סרטן ערמונית שטופל עם ADT או סרטן ערמונית עמיד לסירוס שטופל ב-ADT, עם רמות גבוהות של אנולאז ספציפי לנוירון וכרומוגרנין A ובשתלים עמידים לאנזלוטמיד מעכברים וממצא זה מעיד על התפקיד הקריטי של התמיינות נוירואנדוקרינית ו-TAMs בעמידות לאנזלוטמיד. באופן ספציפי, ביטוי 1HMGB בהשריית אנזלוטמיד הביאה לגיוס TAMs ולקיטוב וגרמה להתמיינות נוירואנדוקרינית דרך ייצוב β-קטנין. TAMs ששופעלו על ידי 1HMGB הפרישו 6IL כדי להגביר את ההתמיינות הנוירואנדוקרינית בהשריית אנזלוטמיד וכדי לקדם שעתוק 1HMGB דרך 3STAT. לבסוף, חסימת המסלול 3STAT/6IL על ידי טוסיליזומאב (Tocilizumab - Actmera) בשילוב שיתוק 1HMGB מנע עמידות בהשריית אנזלוטמיד במודל עכבר של סרטן ערמונית אורתוטופי.

לסיכום, אנזלוטמיד (אקסטנדי) מביא לעלייה ברמות 1HMGB, אשר מגייס ומשפעל TAMs. זאת ועוד, 6IL אשר מופרש על ידי TAMs ששופעלו באמצעות 1HMGB, מתווכים התמיינות נוירואנדוקרינית בהשריית אנזלוטמיד של סרטן ערמונית וכך נוצרת לולאת משוב חיובי בין התמיינות נוירואנדוקרינית בסרטן הערמונית ו-TAMs. החסימה המשולבת של R-6IL ו-1HMGB עשויה לשמש כטיפול חדש לעמידות לאנזלוטמיד בקרב מטופלים עם סרטן ערמונית מתקדם או גרורתי.

מקור: 

Clin Cancer Res. 2018 Feb 1;24(3):708-723. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2446. Epub 2017 Nov 30.
Blocking the Feedback Loop between Neuroendocrine Differentiation and Macrophages Improves the Therapeutic Effects of Enzalutamide (MDV3100) on Prostate Cancer.
Wang C#1,2, Peng G#1, Huang H#3, Liu F1, Kong DP1, Dong KQ1, Dai LH1, Zhou Z1, Wang KJ1, Yang J1, Cheng YQ1, Gao X1, Qu M1, Wang HR1, Zhu F1, Tian QQ1, Liu D1, Cao L4, Cui XG5, Xu CL1, Xu DF6, Sun YH7.

נושאים קשורים:  מחקרים,  סרטן ערמונית מתקדם,  סרטן ערמונית גרורתי,  אנזלוטמיד,  אקסטנדי,  טיפול מעכב אנדרוגן,  התמיינות נוירואנדוקרינית,  מקרופאגים הקשורים לגידול,  6IL,  1HMGB,  163CD,  3STAT,  טוסיליזומאב,  אקטמרה
תגובות